CYP2C19 գենոտիպավորումը առաջնագծում. CERSI-PGx կլինիկական ուղեցույցի մեկնաբանությունը

Վերջերս «Բրիտանական կլինիկական դեղագիտության հանդեսը» հրապարակել է Մեծ Բրիտանիայի ֆարմակոգենոմիկայի կարգավորող գիտության և նորարարության գերազանցության կենտրոնի (CERSI PGx) կողմից մշակված առաջին կլինիկական ուղեցույցը՝ «Կլոպիդոգրելի CYP2C19 գենոտիպավորման թեստավորում. Մեծ Բրիտանիայի ֆարմակոգենոմիկայի կարգավորող գիտության և նորարարության գերազանցության կենտրոնի (CERSI PGx) կողմից մշակված ուղեցույց» վերնագրով: Այս կարևորագույն փաստաթուղթը կենտրոնանում է CYP2C19 գենոտիպավորման կլինիկական արժեքի վրա կլոպիդոգրելով թերապիան ուղղորդելու գործում:

CERSI PGx-ի մասին 

CERSI PGx-ը Մեծ Բրիտանիայի կառավարության կողմից աջակցվող յոթ կարգավորող գիտական ​​և նորարարական կենտրոններից մեկն է, որը գործարկվել է 2025 թվականի հունվարին: Լիվերպուլի համալսարանի գլխավորությամբ այն համատեղ ֆինանսավորվում է Innovate UK-ի, Բժշկական հետազոտությունների խորհրդի (MRC), Դեղերի և առողջապահական արտադրանքի կարգավորման գործակալության (MHRA) և Կենսաբանական գիտությունների գրասենյակի (OLS) կողմից: Կենտրոնի նպատակն է արագացնել ֆարմակոգենոմիկայի (PGx) անվտանգ և արդյունավետ ինտեգրումը Ազգային առողջապահական ծառայության (NHS) մեջ՝ լուծելով ներդրման հիմնական խոչընդոտները: Այս ուղեցույցը CERSI PGx-ի ստեղծումից ի վեր թողարկված առաջին կլինիկական ուղեցույցն է:

Ինչու է CYP2C19-ը կարևոր Կլոպիդոգրելի համար

CYP2C19-ը ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտային ընտանիքի հիմնական անդամ է, որը պատասխանատու է բազմաթիվ դեղերի նյութափոխանակության ակտիվացման կամ ինակտիվացման համար: CYP2C19-ի գենետիկական պոլիմորֆիզմները հանգեցնում են դեղերի նյութափոխանակության զգալի միջանձնային տարբերությունների, որոնք ազդում են արդյունավետության և անվտանգության վրա:

Կլոպիդոգրելը լայնորեն օգտագործվող հակաթրոմբոցիտային միջոց է սրտի իշեմիկ հիվանդության, իշեմիկ ինսուլտի, ծայրամասային զարկերակային հիվանդության և նախասրտերի ֆիբրիլյացիայի դեպքում թրոմբոտիկ դեպքերի կանխարգելման համար: Որպես նախադեղ, կլոպիդոգրելը պահանջում է CYP2C19-ի կողմից նյութափոխանակության ակտիվացում: Ուղեցույցը անհատներին դասակարգում է գերարագ, արագ, նորմալ, միջանկյալ և վատ նյութափոխանակողների՝ հիմնվելով CYP2C19 գենոտիպի վրա: Ֆունկցիոնալ ալելների կորստի կրողները (օրինակ՝ CYP2C192 և *3*)՝ միջանկյալ և վատ նյութափոխանակողներ, չեն կարող արդյունավետորեն ակտիվացնել կլոպիդոգրելը, ինչը հանգեցնում է թրոմբոցիտների անբավարար արգելակման և կրկնվող թրոմբոզի ռիսկի բարձրացման:

CYP2C192 ալելի հաճախականությունը եվրոպացիների մոտ կազմում է մոտավորապես 15%, Հարավային Ասիայի բնակիչների մոտ՝ 30%, իսկ բնիկ օվկիանոսցիների պոպուլյացիաների մոտ՝ մինչև 60%։

Հիմնական առաջարկություն՝ Կլոպիդոգրելի համընդհանուր CYP2C19 թեստավորում

Ուղեցույցում նշվում է, որ անկախ ցուցումից, բոլոր հիվանդները, որոնց համար դիտարկվում է կլոպիդոգրելի նշանակումը, պետք է անցնենCYP2C19գենոտիպավորում։Արդյունքների հիման վրա հակաթրոմբոցիտային թերապիան պետք է օպտիմալացվի.

-Վատ նյութափոխանակողներպետք է խուսափել կլոպիդոգրելից և նախապատվությունը տալ այլընտրանքային դեղամիջոցների օգտագործմանը, որոնք կախված չեն CYP2C19 նյութափոխանակությունից, ինչպիսիք են տիկագրելորը կամ պրասուգրելը։

-Միջանկյալ նյութափոխանակիչներպետք է նաև դիտարկել այլընտրանքային դեղամիջոցներ կամ ճշգրտված ռեժիմներ, այլ ոչ թե պարզապես բարձրացնել կլոպիդոգրելի դեղաչափը։

Մեծ Բրիտանիայում կլոպիդոգրելը հաստատված է աթերոթրոմբոտիկ դեպքերի երկրորդային կանխարգելման, միջինից մինչև բարձր ռիսկի անցողիկ իշեմիկ նոպաների (TIA) կամ թեթև իշեմիկ ինսուլտի, ինչպես նաև նախասրտերի ֆիբրիլյացիայի ժամանակ աթերոթրոմբոտիկ և թրոմբոէմբոլիկ դեպքերի կանխարգելման համար։

Կլոպիդոգրելից այն կողմ. այլ դեղամիջոցներ, որոնցում CYP2C19 գենոտիպավորումը կարևոր է

CYP2C19 գենոտիպավորման արժեքը տարածվում է կլոպիդոգրելից շատ ավելի մեծ սահմաններում: Որպես դեղերի նյութափոխանակության հիմնական ֆերմենտ, CYP2C19-ը նաև կարևոր դեր է խաղում վորիկոնազոլի, մի շարք հակադեպրեսանտների և պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորների (PPI) նյութափոխանակության մեջ: Բազմաթիվ միջազգային և ազգային ուղեցույցներ խորհուրդ են տալիս այս դեղերի համար գենոտիպի վրա հիմնված անհատականացում:

1. Հակադեպրեսանտներ (SSRIs)

Սերոտոնինի ընտրողական հետզավթման ինհիբիտորները (SSRIs), ինչպիսիք են սերտրալինը, ցիտալոպրամը և էսցիտալոպրամը, դեպրեսիայի դեմ առաջին շարքի դեղամիջոցներ են և հիմնականում մետաբոլիզացվում են CYP2C19-ի միջոցով: CYP2C19 ֆերմենտային ակտիվությունը անմիջականորեն որոշում է այս դեղերի պլազմային կոնցենտրացիան: Վատ մետաբոլիզատորների մոտ դեղամիջոցի մաքրումը նվազում է 30%-60%-ով, ինչը նրանց նախատրամադրում է այնպիսի անբարենպաստ ազդեցությունների, ինչպիսիք են QT ինտերվալի երկարացումը և հանգստացնող ազդեցությունը: Գերարագ մետաբոլիզատորների մոտ հաճախ պլազմայում ենթաթերապևտիկ կոնցենտրացիաներ են լինում, ինչը հանգեցնում է բուժման ուշացած արձագանքի և դեղամիջոցի դադարեցման ռիսկի բարձրացման:

2023 թվականի կլինիկական ֆարմակոգենետիկայի ներդրման կոնսորցիումի (CPIC) ուղեցույցը նշում է, որ ցիտալոպրամ կամ էսցիտալոպրամ ընդունող վատ մետաբոլիզատորները ունեն QT ինտերվալի երկարացման բարձր ռիսկ և խորհուրդ է տրվում դեղաչափը կրճատել 50%-ով: 2021 թվականի հոլանդական ֆարմակոգենետիկայի աշխատանքային խմբի (DPWG) ուղեցույցը խորհուրդ է տալիս, որ վատ մետաբոլիզատորները պետք է ստանան էսցիտալոպրամի առավելագույն դեղաչափ՝ կրճատված 50%-ով, և որ գերարագ մետաբոլիզատորները պետք է ընդհանրապես խուսափեն էսցիտալոպրամից: Սերտրալինի դեպքում DPWG-ն խորհուրդ է տալիս օրական դեղաչափը չգերազանցել 75 մգ-ը վատ մետաբոլիզատորների համար:

Կարևոր է նշել, որ վերջերս հրապարակված «Հոգեբուժության մեջ ֆարմակոգենոմիկ թեստավորման վերաբերյալ չինական փորձագիտական ​​կոնսենսուսը» (2025), որը մշակվել է Չինական հոգեբուժության ընկերության «Ճշգրիտ բժշկության համագործակցության խմբի» կողմից, հստակորեն ներառում է CYP2C19 գենոտիպավորման առաջարկություններ: Կոնսենսուսի հայտարարության մեջ նշվում է, որ դեղերի նյութափոխանակությունը խթանող ֆերմենտների (ներառյալ CYP2C19) համար միջազգային ուղեցույցներից, ինչպիսիք են CPIC-ը և DPWG-ն, դեղաչափի ճշգրտման առաջարկությունները կարող են հղում կատարել չինական բնակչության համար: Հետևաբար, SSRI թերապիան սկսելուց առաջ CYP2C19 գենոտիպավորումը (օրինակ՝ էսցիտալոպրամ) հնարավորություն է տալիս օպտիմալացնել դեղաչափը կամ անցնել CYP2C19-ի կողմից չմետաբոլիզացված այլընտրանքային դեղամիջոցների, այդպիսով հասնելով ճշգրիտ բուժման, բարելավելով արձագանքի մակարդակը և նվազեցնելով անբարենպաստ իրադարձությունները:

2. Պրոտոնային պոմպի արգելակիչներ (ՊՊԻ)

Պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորները, այդ թվում՝ օմեպրազոլը, լանսոպրազոլը և պանտոպրազոլը, լայնորեն օգտագործվում են թթվայնության հետ կապված խանգարումների, ինչպիսիք են գաստրոէզոֆագեալ ռեֆլյուքս հիվանդությունը և պեպտիկ խոցերը, դեպքում: Դրանց նյութափոխանակությունը նույնպես մեծապես կախված է CYP2C19-ից: CYP2C19 տարբեր գենոտիպերով հիվանդները ցույց են տալիս զգալի փոփոխականություն ՊՊԻ-ների նկատմամբ արձագանքում: Ֆունկցիայի կորստի ալելների կրողները (*2, *3) զգալիորեն մեծացնում են դեղամիջոցի ազդեցությունը, ինչը կարող է ուժեղացնել թթվայնության ճնշումը, բայց նաև մեծացնում է անբարենպաստ ազդեցությունների ռիսկը: Ի տարբերություն դրա, նորմալ նյութափոխանակողները ունեն համեմատաբար ցածր պլազմային կոնցենտրացիաներ և կարող են ունենալ թթվայնության ավելի թույլ ճնշում, չնայած անհատների միջև տատանումները մնում են էական:

2020 թվականի CPIC ուղեցույցը ՊՊԻ-ների վերաբերյալ խորհուրդ է տալիս, որ օմեպրազոլ կամ նմանատիպ դեղամիջոցներ ընդունող գերարագ մետաբոլիզատորները չափազանց արագ են մետաբոլիզացնում դեղամիջոցը, ինչը հանգեցնում է պլազմայում անբավարար կոնցենտրացիաների և թթվայնության թույլ ճնշման: Այս հիվանդների մոտ դեղաչափը պետք է մեծացվի և թերապևտիկ արձագանքը վերահսկվի: Վատ մետաբոլիզատորների դեպքում դեղամիջոցի մաքրումը դանդաղ է, և պլազմայում կոնցենտրացիաները կարող են բարձր լինել. չնայած արդյունավետությունը կարող է ավելի լավ լինել, դեղամիջոցի թունավորության հավանականությունը մեծանում է: Դեղաչափի նվազեցումը և արձագանքի մոնիթորինգը ողջամիտ նկատառումներ են: Հետևաբար, ՊՊԻ թերապիան սկսող կամ վատ արձագանք կամ անբարենպաստ ազդեցություններ ունեցող հիվանդների համար խորհուրդ է տրվում CYP2C19 գենոտիպավորում՝ անհատական ​​դեղաչափը ուղղորդելու, արդյունավետությունը օպտիմալացնելու և անբարենպաստ իրադարձությունները նվազագույնի հասցնելու համար:

3. Վորիկոնազոլ

Վորիկոնազոլը լայն սպեկտրի հակասնկային միջոց է, որն օգտագործվում է լուրջ սնկային վարակների, ինչպիսին է ինվազիվ ասպերգիլոզը, բուժման համար: Այն ունի նեղ թերապևտիկ պատուհան. պլազմայում չափազանց բարձր կոնցենտրացիաները մեծացնում են լյարդի թունավորության և տեսողական խանգարումների ռիսկը, մինչդեռ ցածր կոնցենտրացիաները հանգեցնում են բուժման անհաջողության: Վորիկոնազոլի նյութափոխանակությունը հիմնականում միջնորդվում է CYP2C19-ով, և գենետիկական պոլիմորֆիզմները խոր ազդեցություն ունեն դրա պլազմայում կոնցենտրացիայի վրա:

CPIC-ը 2016 թվականին հրապարակել է CYP2C19-ի և վորիկոնազոլի վերաբերյալ նվիրված ուղեցույց: Այնտեղ նշվում է, որ գերարագ մետաբոլիզատորների մոտ վորիկոնազոլի նվազագույն կոնցենտրացիաները նվազել են և հաճախ չեն հասնում նպատակային թերապևտիկ մակարդակներին: Վատ մետաբոլիզատորների մոտ նվազագույն կոնցենտրացիաները բարձրացված են և անբարենպաստ ռեակցիաների ռիսկը զգալիորեն բարձրացել է: CPIC ուղեցույցը տրամադրում է դեղաչափի հատուկ առաջարկություններ՝ հիմնված գենոտիպի վրա: Օրինակ, չափահաս գերարագ մետաբոլիզատորները պետք է ստանան այլընտրանքային առաջին գծի դեղամիջոցներ, որոնք կախված չեն CYP2C19 մետաբոլիզմից, ինչպիսիք են իզավուկոնազոլը, լիպոսոմային ամֆոտերիցին B-ն կամ պոսակոնազոլը: Հետևաբար, վորիկոնազոլով թերապիայից առաջ CYP2C19 գենոտիպավորումը հնարավորություն է տալիս անհատականացնել դեղաչափը և նվազեցնել դեղամիջոցի հետ կապված անբարենպաստ ռեակցիաների հաճախականությունը:

Կլինիկական նշանակություն. դեղորայքի ավելի հուսալի դարձնելը

Վերջերս հրապարակված ուղեցույցը կրկին CYP2C19 գենոտիպավորումը դասում է ճշգրիտ բժշկության առաջնագծում: Այնուամենայնիվ, կարևոր է ճանաչել, որ CYP2C19 գենոտիպավորման կլինիկական կիրառությունները շատ ավելի լայն են, քան կլոպիդոգրելը՝ վորիկոնազոլից (հակասնկային) և SSRI-ներից (հակադեպրեսանտներ) մինչև թթվայնությունը ճնշելու համար պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորներ: CYP2C19 գենոտիպը հանդես է գալիս որպես դեղորայքային թերապիայի «կողմնացույց»:

Քանի որ ճշգրիտ բժշկությունը ավելի ու ավելի լայն ճանաչում է ստանում, ավելի ու ավելի շատ հեղինակավոր ուղեցույցներ են ներառում CYP2C19 գենոտիպավորումը դեղորայքային աշխատանքային գործընթացների մեջ: Հիվանդների համար իրենց սեփական CYP2C19 գենոտիպը իմանալը օգնում է նրանց հասկանալ իրենց անհատական ​​​​դեղամիջոցային արձագանքի պրոֆիլը և հնարավորություն է տալիս համատեղ որոշումներ կայացնել իրենց բժշկի հետ՝ ավելի հարմար բուժման պլան մշակելու համար: Բժիշկների համար օբյեկտիվ գենետիկական թեստերի արդյունքների ներառումը դեղատոմսային որոշումների մեջ հզոր միջոց է բուժման որակը բարելավելու և հիվանդի անվտանգությունն ապահովելու համար:

Մակրո և միկրո-թեստ«sCYP2C19 գենոտիպավորման լուծույթ

Macro & Micro Test-ը առաջարկում է CYP2C19 գենոտիպավորման հավաքածու, որը հիմնված է բարելավված ուժեղացման ռեֆրակցիոն մուտացիայի համակարգի (ARMS) վրա՝ համակցված Taqman զոնդերի հետ՝ հետևյալ հատկանիշներով.

-Ալելների համապարփակ ծածկույթ– հայտնաբերում էCYP2C192, *3 և *17առանց բաց թողնելու հիմնական տարբերակները։

-Հուսալի որակի վերահսկողություն– ներառում է բացասական/դրական վերահսկիչներ, ներքին վերահսկիչ և UDG ֆերմենտ՝ չորս մակարդակի որակի վերահսկման համար՝ ճշգրիտ արդյունքներ ապահովելու համար։

-Ավտոմատացված արդյունահանում– համատեղելի է Macro & Micro-Test-ի լիովին ավտոմատացված նուկլեինաթթուների արդյունահանողի հետ, ինչը բարելավում է աշխատանքային հոսքի արդյունավետությունը։

-Լայն համատեղելիություն– աշխատում է շուկայում առկա հիմնական իրական ժամանակի ՊՇՌ գործիքների հետ, ներառյալ ABI 7500 Hongshi SLAN 96P-ն։

-Արդյունքների ավտոմատ մեկնաբանություն– նվիրված վերլուծության ծրագրակազմը (ABI 7500, SLAN 96P և այլնի վրա) հնարավորություն է տալիս ավտոմատ կերպով մեկնաբանել արդյունքները՝ բարձրացնելով արդյունավետությունը։

-POCT պատրաստ ավտոմատացում– HWTS AIO800 լիովին ավտոմատացված նուկլեինաթթվի ուժեղացման վերլուծիչը հնարավորություն է տալիս «նմուշ մուտքագրել, արդյունքը դուրս բերել» գործողությունը։

Ֆարմակոգենոմիկայի շարունակական զարգացման հետ մեկտեղ, CYP2C19 գենոտիպավորումը, ինչպես սպասվում է, օգուտ կբերի հիվանդների աճող թվին՝ ճշգրիտ բժշկությունը կոնցեպցիայից տեղափոխելով առօրյա կլինիկական պրակտիկա: Վերջերս հրապարակված CERSI PGx ուղեցույցը հաստատում է CYP2C19 թեստավորման կարևոր դերը ոչ միայն կլոպիդոգրելի, այլև դեղերի աճող ցանկի համար, ներառյալ հակադեպրեսանտները, պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորները և վորիկոնազոլը: Գենոտիպի վրա հիմնված դեղատոմսերի լայն տարածումը խթանելու համար անհրաժեշտ են հուսալի և օգտագործողին հարմար թեստավորման լուծումներ: Macro & Micro-Test-ի ֆարմակոգենոմիկ թեստավորման պորտֆելը, որը ներառում է ալելների համապարփակ ծածկույթ, որակի հուսալի վերահսկողություն և ավտոմատացման համար պատրաստ հարթակներ, նպատակ ունի աջակցել առողջապահության ոլորտի մասնագետներին ճշգրիտ բժշկության ներդրման և, վերջին հաշվով, հիվանդների առողջության պաշտպանության գործում:

Առնչվող ապրանքներ՝

Հղումներ՝

1. Լիմա Ջ.Ջ., Թոմաս Ս.Դ., Բարբարինո Ջ. և այլք։ Կլինիկական ֆարմակոգենետիկայի ներդրման կոնսորցիումի (CPIC) ուղեցույց CYP2C19-ի և պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորների դեղաչափման համար։ Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151։

2. Լի Ս.Ռ., Լուսում Ջ.Ա., Սանգկուլ Կ. և այլք։ Կլինիկական ֆարմակոգենետիկայի ներդրման կոնսորցիումի ուղեցույց CYP2C19 գենոտիպի և կլոպիդոգրելի թերապիայի համար. 2022 թվականի թարմացում։ Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261։

3. Առողջապահության և խնամքի գերազանցության ազգային ինստիտուտ (NICE): CYP2C19 գենոտիպի թեստավորում՝ իշեմիկ ինսուլտից կամ անցողիկ իշեմիկ նոպաներից հետո կլոպիդոգրելի օգտագործումը ուղղորդելու համար: Ախտորոշման ուղեցույց DG59: Հրապարակվել է՝ 2024 թվականի հուլիսի 31-ին:

4. Չինաստանի հոգեբուժության ընկերության ճշգրիտ բժշկության հետազոտությունների համագործակցության խումբ։ Հոգեբուժության մեջ ֆարմակոգենոմիկ թեստավորման վերաբերյալ փորձագետների կոնսենսուս (2025) [Չժոնգուա Ջինգ Շեն Կե Զա Չժի]:Չինական հոգեբուժության հանդես. 2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181

5. Դելլո Ռուսո Ս, Ֆրեյթեր Այ, Կուրուվիլա Ռ և այլք: Կլոպիդոգրելի CYP2C19 գենոտիպի թեստավորում. Մեծ Բրիտանիայի ֆարմակոգենոմիկայի կարգավորող գիտության և նորարարության գերազանցության կենտրոնի (CERSI-PGx) կողմից մշակված ուղեցույց: Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…

6. Մորիյամա Բ., Օվուսու Օբենգ Ա., Բարբարինո Ջ. և այլք։ Կլինիկական ֆարմակոգենետիկայի ներդրման կոնսորցիումի (CPIC) ուղեցույցներ CYP2C19-ի և վորիկոնազոլի թերապիայի համար։ Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.

7. Բոուսման Ս.Ա., Սթիվենսոն Ջ.Մ., Ռեմսի Լ.Բ. և այլք։ Կլինիկական ֆարմակոգենետիկայի ներդրման կոնսորցիումի (CPIC) ուղեցույց CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 և HTR2A գենոտիպերի և սերոտոնինի հետզավթման ինհիբիտոր հակադեպրեսանտների համար։ Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.

8. Բրաուեր Ջ.Մ.Ջ.Լ., Նիջենհույս Մ., Սորի Բ. և այլք։ Հոլանդական ֆարմակոգենետիկայի աշխատանքային խմբի (DPWG) ուղեցույց CYP2C19-ի և CYP2D6-ի, ինչպես նաև SSRI-ների միջև գեն-դեղ փոխազդեցության վերաբերյալ։ Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2։